株式会社カイオム・バイオサイエンス 事業の内容 (2016年12月期)

当社は、当社独自の創薬基盤技術であるADLib®システムを核とした、抗体医薬品の研究開発等による抗体医薬品の創薬事業及び創薬支援事業を展開しております。
当社は、抗体医薬品の研究段階のうち、基礎・探索(*)研究、創薬研究を主な事業領域とし、創薬基盤技術であるADLib®システムを核として、「創薬事業」「創薬支援事業」を展開しております。市場が拡大している抗体医薬品市場において、当社は製薬企業等にサービスや製品の提供を行なうことを主たる事業としております。これにより当社は、契約一時金、マイルストーン、ロイヤルティ等の対価をクライアントである製薬企業等から受け取ります。
なお、上記の事業は「第5 経理の状況 1財務諸表等 (1)財務諸表 注記事項」に掲げるセグメントの区分と同一であります。

(当社作成)


1.当社の基本戦略
当社の創薬基盤技術であるADLib®システムを核とした事業戦略の重要なポイントは、想定される顧客のニーズに応じた技術改良が可能なADLib®システムの特性を活かすことであると考えております。当社は創業時から、ADLib®システムが持つこの特性を活用し、技術の進化とともに事業を拡大するよう努めてまいりました。さらに、株式会社リブテック(以下、「リブテック」といいます)を吸収合併後、がん領域の創薬研究開発が可能となり、活発な研究活動を推し進めております。今後の事業展開においても創薬基盤技術および創薬研究開発の2本柱を連動させていくことを当社の基本戦略としてまいります。

2.当社のビジネスモデルの特徴
当社のビジネスモデルの大きな特徴は次のとおりです。

・	独自の創薬基盤技術であるADLib®システムを核とした事業を展開していること
・	各事業において、複数の企業と提携していること
・	個々の企業と複数のターゲット(抗原(*))についての契約を締結していること

(事業内容)
① 創薬事業
創薬事業は、当社の研究成果物である医療用抗体作製のための基盤技術やリード抗体(*)等の知的財産を活用したライセンス導入に係る一時金収入、マイルストーン収入およびロイヤルティ収入、並びに共同研究等に係る収入等を獲得する事業です。

② 創薬支援事業
製薬企業等で実施される創薬研究を支援するため、当社で抗体作製関連業務を請け負い、収入を獲得する、または、研究用並びに診断用抗体作製のための基盤技術を提供し、収入を獲得する事業です。

(当社作成)



このように、当社は独自の創薬基盤技術に基づく多様な事業展開を図ることにより、基礎・探索研究から上市後に至るバリューチェーンの各段階において収益を計上することができるビジネスモデルを有しています。

(1)抗体医薬品
① 抗体医薬品とは何か
ヒトには、体内に侵入した細菌やウイルス等のタンパク質を異物(抗原)として認識し、異物を抗体が攻撃する仕組み(抗原抗体反応)で身体を守る防御システムが備わっています。ヒトが本来持っているこの反応を、正常な細胞と疾患に関連している細胞や分泌されるタンパク質との違いに着目し、医薬品に活かしたものが抗体医薬品です。正常な細胞にも作用する従来の抗がん剤等とは違い、疾患関連細胞に特異的に認められる抗原をピンポイントで狙い撃ちするため、高い治療効果と安全性が期待されております。
② 抗体医薬品が使われている主な疾患
抗体医薬品は、様々な疾患の治療に使われています。次に代表的な疾患を記載します。

分 類	病 気
がん	大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、腎がん、急性骨髄性白血病、 非ホジキンリンパ腫
アレルギー・免疫	関節リウマチ、クローン病、キャッスルマン病、喘息、 腎臓移植後の急性拒絶(正)反応
その他	加齢黄斑変性症、骨粗鬆症、感染症

③ 抗体医薬品市場に関する当社の見解
バイオ医薬品は、遺伝子組換え技術等のバイオテクノロジーにより製造された医薬品であり、1980年代から実用化されています。その後、ヒト抗体作製技術等の技術革新により、分子量が大きく、構造が複雑な抗体医薬品の創出が可能となり、新たな治療手段として、その有用性の高さが臨床的にも示されています。また、マルチスペシフィック(多重特異性)抗体(*)やAntibody Drug Conjugate(抗体薬物複合体、以下「ADC(*)」といいます)抗体等の次世代抗体技術を駆使した新薬の開発が順調に進捗していることに加え、バイオ後続品(バイオシミラー)の開発も急増しています。さらに、近年、抗体医薬品の特徴を活かしたイピリムマブ、ニボルマブのような免疫チェックポイント阻害剤(*)と呼ばれる新しい免疫療法ががん治療の分野で注目されており、今後も市場は拡大傾向にあると推測されます。
バイオ医薬品の売上高は、Evaluate Phama®の「Evaluate World Preview 2016」によりますと、2015年には約1,840億ドルに達しており、2020年には、約3,354億ドルに達するとも予測されております。今後の売上の増加はしばらく継続するものと見込まれております。

(出典:Evaluate World Preview 2016のデータを基に当社で作成)



(2)創薬基盤技術(ADLib®システム)について
当社の創薬基盤技術は、ニワトリのBリンパ細胞(*)由来のDT40細胞(*)が持つ様々な種類の抗体を生み出すメカニズムをトリコスタチンA(以下「TSA」といいます)(*)という薬剤で人為的に活性化させて、多種多様なモノクローナル抗体(*)を試験管内において短期間で創出する方法です。この方法を当社では、ADLib®システム(トリ免疫細胞を用いたモノクローナル抗体作製システム:Autonomously Diversifying Library、総称してADLib®)と呼んでおります。
① ADLib®システムの原理
ADLib®システムによる抗体の作製方法を次に記載します(イメージ図A)。なお、作製方法がイメージしやすいように、ADLib®システムによる抗体の作製方法を“魚釣り”に例えて簡略化して説明します(イメージ図B)。“様々な種類の魚(「抗体産生細胞」)を意図的に育て、バラエティに富んだ釣り堀(「ライブラリ(*)」)を作り出し、その中から消費者ニーズが高い卵(「抗体」)を産む特定の魚だけを捕まえ、大量の卵を取得すること”になります。


(当社作成)
(イメージ図A) (イメージ図B)



手順1:多種多様な細胞を有するライブラリの作製
ニワトリのDT40細胞にTSAを添加して培養すると、遺伝子の相同組換え(*)が活性化し、細胞分裂により抗体遺伝子(*)配列が異なるDT40細胞が次から次へと生み出されます。その結果、多種多様な抗体遺伝子配列を持つ細胞集団としてのライブラリが構成されます。
“生簀の中の一匹の魚に特殊な餌を与え、人工的に様々な種類の魚に変化させ飼育することで、バラエティに富んだ釣り堀を作りあげます”

手順2:抗体産生細胞の釣り上げ
抗原と磁気ビーズを結合させ、抗原にだけ結合する性質のある抗体を産生する細胞を釣り上げるための“しかけ”を作製します。この磁気ビーズと抗原の“しかけ”をライブラリの中に投入します。この時ライブラリの中では、“しかけ”の抗原にだけ反応する抗体を生み出すDT40細胞が抗原と結合します。ある程度時間がたったところで、別の磁石で“しかけ”と結合したDT40細胞を釣り上げます。
“(当社が欲しい卵を産む)特定の魚だけを捕まえるための特殊な釣り針(磁気ビーズ+抗原)を作製します。手順2で作製した特殊な釣り針を手順1のバラエティに富んだ釣り堀に投げ入れて、当社が欲しい卵(抗体)を産む特定の魚だけを釣り上げます”

手順3:釣り上げた抗体産生細胞から分泌された抗体の回収
釣り上げたDT40細胞を培養液の中で1週間程度培養します。この間にDT40細胞が増殖すると共に、培養液中に抗体を分泌します。分泌された抗体は、培養液から不純物を分離・除去して、回収します。
“手順2で釣り上げた特定の魚を別の水槽に移します。特定の魚は、全く同種の魚を急速に増殖させると同時に、当社が欲しい卵(抗体)を産卵します。当社はこの卵(抗体)を回収します”

なお、回収した抗体はニワトリ型の抗体であるため、ヒトの医薬品として効果と安全性を発揮させるため、抗体をヒトの抗体に近づける作業を行います。このヒトの抗体に近づけたヒト化抗体(*)が医薬品候補となります。


② 完全ヒトADLib®システムへの進化
オリジナルのADLib®システムをさらに発展させ、DT40細胞の抗体遺伝子をヒトの抗体遺伝子に置き換えることにより、ニワトリのDT40細胞から直接ヒト抗体が作製できるシステムを開発しました。

(当社作成)


これまでのオリジナルのADLib®システムやトリ・マウスキメラIgG(*)を産生するADLib®システムの場合、抗体がヒトの体内に入ると異物として認識され、アレルギー反応を引き起こすことや、抗抗体(免疫グロブリンに対する抗体)ができることで効果が弱まってしまうことが予想されるため、遺伝子工学の手法を利用して、ニワトリ抗体の部分を最小限にし、残りをヒト抗体に置き換えるという対応があります。しかし、このヒト抗体に近づける過程(ヒト化)において、もともとの抗体の特性が減じてしまう可能性があることから、この作業工程を避けてヒト抗体を得ることが望まれていました。
こうした課題を克服したのが、完全ヒトADLib®システムであり、ニワトリのDT40細胞から直接ヒト抗体が生み出されるため、ヒト化を行う必要がありません。従って、ヒト化にかかる時間やコストを削減することができます。
ライブラリの多様性を高める等の技術改良を進めながら、first-in-class(*)の抗体作製と並行して、アンメットメディカルニーズ(*)の高い疾患領域の抗体作製実績の蓄積を目指しております。

③ 従来の抗体作製技術との主な違い
ADLib®システムは、従来の抗体作製技術とは異なるテクノロジーとして、次のような技術的特徴を有しております。

a.困難抗原に対する抗体取得

ヒトを含む動物は、自分を構成している成分に対しては、異物と認識しないため免疫反応(*)を示さない免疫寛容(*)とよばれる仕組みを持っており、自己を構成している成分に関して抗体をつくることができません。進化の過程においてマウスとヒトの間でもほとんど変化することなく種を越えて受け継がれてきたタンパク質は非常に類似していることがあり、ヒトを構成する成分であってもマウスに免疫を行なう方法では、抗体を取得することは容易ではありません。しかし、試験管内で抗体が得られるADLib®システムは、DT40細胞の持つ独自の多様化メカニズムを利用する生体外抗体作製系であり、免疫寛容による制限を受けることはありません。それ故に、従来の免疫法では実験動物の生存が困難になるような毒素や病原体に対する抗体の取得も可能となります。
また、ADLib®システムの応用技術であるADLib® axCELL(*)法では、免疫原として調製が困難な複数回膜貫通型タンパク質(「GPCR(*)」を含む)を遺伝子工学の技術を用いて動物細胞の表面に発現させたものを用意し、ADLib®システムと組み合わせることにより、これまで抗体の取得が困難とされていた医薬品のターゲットとして注目されている複数回膜貫通型タンパク質に対する抗体の取得においても優位性を発揮します。

b.迅速な抗体取得

ADLib®システムでは、実験動物を使用せずに、試験管内において10日程度でELISA(*)等の免疫化学的アッセイ(*)でターゲット特異的な抗体を判定することが可能です。
一般的に、抗体医薬品として開発する過程では、多くの候補抗体から選抜していく必要があります。従来の抗体取得方法では、候補となる抗体選定の過程において、動物免疫のやり直しや、新たな抗体ライブラリの準備等で数週間～数ヶ月の期間が必要となる可能性がありますが、ADLib®システムは他の技術と比較して抗体取得の判定期間が短い点が大きな特徴です。

④ ADLib®システムを核とした事業展開
当社の戦略は、独自のADLib®システムを用いて、抗体を創出することを強みとしているため、従来の技術では抗体作製が困難な様々な抗原に対する抗体を作製することにより、アンメットメディカルニーズにつなげる事業展開を連続的・長期的に図ることを目指しております。
また、当社の創薬基盤技術は、ADLib®システムに関連する特許権と当社独自の運用ノウハウ(例:多様な抗体を発現した細胞のライブラリ作製法、セレクション方法)で成り立っております。特許戦略を考慮した上での知的財産の保護、ADLib®システムの標準化を実現していることから、他社では同様の技術レベルを容易には実現できないと考えております。
現状、当社の事業の柱となっている契約は、オリジナルのADLib®システムの標準化やADLib® Combo(*)、ADLib® axCELLの開発を通じて獲得されたものです。トリIgM(*)を産生するオリジナルのライブラリに加え、トリ・マウスキメラIgGを産生するライブラリを用いた抗体作製を実施しております。また、抗体遺伝子(*)をヒト由来のものに置き換えた完全ヒトADLib®システムについても、多様性が増加したライブラリを拡充し抗体取得実績を蓄積することでライセンス契約獲得を目指してまいります。
さらに、パイプラインの拡充に向けて、ADLib®システムを中心に他の抗体創製技術も駆使して、アンメットメディカルニーズに対する医薬品開発に有用な抗体作製実績を積み重ねております。

⑤ ADLib®システム発明の経緯
ADLib®システムは、理研の太田邦史研究ユニットリーダー(現:東京大学大学院教授、当社社外取締役)が率いる遺伝ダイナミクス研究ユニットと財団法人埼玉県中小企業振興公社(現:財団法人埼玉県産業振興公社)との共同研究により開発され、2002年7月に抗体作製技術として確立、2005年5月にその論文が専門誌「Nature Biotechnology」(*)で発表されました。
上記研究ユニットは、それまでの酵母等を用いた研究から、「相同組換えは染色体を構成するクロマチン構造(*)によって制御されており、クロマチンが弛緩する条件で組換えが著しく活性化する」ことを明らかにしてきました。(EMBO J.1994,1998,2004;Cell 2003;Genes Dev 1997;PNAS 1998等)
この科学的知見に基づき、ニワトリDT40細胞にクロマチン弛緩を誘導する薬剤であるTSAを作用させ、抗体遺伝子座(*)の組換えへの影響を調べたところ、DT40細胞の抗体遺伝子座が多様化し、多様な受容体型IgMを提示した細胞クローン(*)集団が得られることを見出しました。
TSA処理を行って得られたDT40細胞をベースとした自律多様化ライブラリ(現在のADLib®システム)から磁気ビーズに固着した任意の抗原を用い、ターゲット(抗原)に対して特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するDT40細胞クローンを選択したところ、10日程度という短期間でELISA等の免疫化学的アッセイに利用可能なモノクローナル抗体を取得することに成功し、新規の抗体作製技術として確立しました。

(3) パイプライン
当社が保有しているパイプラインは下記のとおりです。
LIV-1205は、がん細胞の細胞表面に発現しているDLK-1に結合し、がん細胞の増殖を抑制することが動物モデルを用いた試験により確認されています。DLK-1は幹細胞や前駆細胞のような未熟な細胞の増殖・分化を制御することが明らかとなっていましたが、これまでに肝臓がんをはじめとする複数のがん細胞表面においても発現し、その増殖に関与していることが明らかとなった新しいがん治療の標的になる可能性がある分子です。
LIV-2008/2008bは、様々な固形がんの細胞表面に発現するTROP-2に結合し、がんの増殖活性を阻害する効果があることが動物モデルを用いた試験により確認されています。TROP-2は、正常組織に比べ、乳がん、大腸がんのほか、膵がん、前立腺がん、肺がん等の複数の固形がんにおいて発現が増大しており、がんの悪性度に関連していることが複数報告されていることから、海外企業による開発も進められています。
LIV-1205およびLIV-2008/2008bは、いずれも2015年に吸収合併したリブテックで開発が進められてきたマウスハイブリドーマ法(*)で取得した抗体です。

	LIV-1205 (ヒト化抗DLK-1モノクローナル抗体)	LIV-2008/2008b (ヒト化抗TROP-2モノクローナル抗体)
ターゲット	DLK-1	TROP-2
高発現がん種 (開発ターゲット)	肝臓がん、小細胞肺がん、神経芽細胞腫等	乳がん、肺がん、大腸がん等
ターゲットの新規性	新規	既知
競合	なし	有り(ADC)
ヒトでの有効性	未知	ADCで承認申請へ
期待	標準療法に不応答のがんを標的としたファースト・イン・クラスの治療等抗体候補	乳がん、肺がん等をターゲットとしたベスト・イン・クラスの治療等抗体候補
Naked抗体	動物モデルでの単独投与試験で、顕著な腫瘍増殖阻害効果を示す	動物モデルでの単独投与試験で複数のがん細胞腫において、顕著な腫瘍増殖阻害効果を示す
インターナリゼーション活性	あり	あり(LIV-2008b)

BMAA(抗セマフォリン3A抗体(*))は、神経軸索の伸長を抑制するセマフォリン3Aをターゲットとしたヒト化モノクローナル抗体です。公立大学法人横浜市大学、五嶋研究室との共同研究において、ADLib®システムにより取得した抗体です。これまでがん、炎症疾患領域での開発を試みてきました。現時点では、疾患とセマフォリン3Aの関連性が明らかになっている領域において、ライセンス活動および検討を行なっております。

	BMAA (ヒト化抗セマフォリン3Aモノクローナル抗体)
ターゲット	セマフォリン3A(Semaphorin 3A、SEMA3A)
想定適応疾患	免疫・炎症疾患、神経疾患
期待	免疫系疾患、神経疾患等、セマフォリン3Aとの関連が知られている幅広い疾患領域での適応が期待される。

この他にも新規のターゲットに対する抗体作製を進めながら、パイプラインの拡充に努めております。

(4)抗体医薬品開発における当社の事業領域について
医薬品の開発には、一般的に基礎・探索研究、創薬研究、臨床開発、製造、販売のプロセスがあります。当社の創薬事業は、基礎・探索段階から前臨床研究、および初期の臨床開発段階までの、抗体医薬品開発の上流工程を主な対象としており、当社の基盤技術であるADLib®システムに加えて、外部からの新規パイプラインの導入、新規の抗体作製技術等を利用して開発パイプラインの創製を行なっております。

3.特許ポートフォリオ
基盤技術に係る主要特許

発明の名称	出願人	登録国
体細胞相同組換えの促進方法及び特異的抗体(*)の作製方法	(国)理化学研究所、当社	日本、米国、欧州、中国で成立。
体細胞相同組換えの誘発方法	(国)理化学研究所、当社	日本、米国、欧州、中国で成立。

リード抗体(*)に係る主要特許

発明の名称	出願人	出願国
in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトDlk-1抗体	(株)リブテック (当社が承継)	米国で成立。 日本、欧州、中国等で出願中。
in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトDlk-1抗体	(株)リブテック (当社が承継)	日本、米国を含む6ヵ国で成立。 欧州、中国等で出願中。
in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトTROP-2抗体	(株)リブテック (当社が承継)	日本、米国を含む3ヵ国で成立。 欧州、中国等で出願中。

4.提携機関との関係
当社は、単に製薬企業との提携に留まらず、ターゲット(抗原)の獲得や技術革新を目的として、大学・研究機関等と提携し事業拡大を図っております。当社は、大学・研究機関等から様々な疾患に対して従来の技術では抗体作製が困難な抗原情報を入手し、その抗原に対する抗体を作製します。その抗体が疾患の原因となるターゲットを特異的に認識し、ターゲットを発現する細胞を死滅させることや症状を改善させる等疾患に対する効果が確認された場合、当社はその発明について共同出願を行い事業化の権利を確保いたします。また技術革新については、基礎的かつ高度な専門性を要求される分野において大学・研究機関等と共同研究を行い、課題解決を図っております。

(当社作成)