アンジェス株式会社 事業の内容 (2013年12月期)

当社グループは、当社及び連結子会社3社より構成され、遺伝子医薬品などの医薬品や医療機器の開発、医薬品の製造、販売、ヘルスケア分野の製品に関する研究開発を進めております。当社グループの各社と各事業における位置付け及び事業系統図は、以下の通りです。

名称	主要な事業の内容
当社	遺伝子医薬品(遺伝子治療(DNAプラスミド製剤)、核酸医薬品)や治療ワクチンなどの医薬品の研究開発と製造販売、医療機器の研究開発
アンジェスインク	米国での遺伝子医薬品などの医薬品開発
アンジェスユーロリミテッド	欧州での遺伝子医薬品などの医薬品開発、事業提携
アンジェス ヘルスケア サイエンス株式会社	医薬品の研究成果を利用した医薬部外品、化粧品、その他ヘルスケア製品の製造および販売

当社グループの事業の系統図は、次のとおりであります。




(1) プロジェクト
① 「コラテジェン®」(HGF遺伝子治療薬)
虚血性疾患治療剤「コラテジェン®」は、HGF(Hepatocyte Growth Factor、肝細胞増殖因子)遺伝子を含む遺伝子治療薬です。HGFは、肝臓の細胞を増やす因子として1980年代に発見されました。最初は、肝臓の病気の治療薬として研究されていましたが、HGF遺伝子に血管新生作用があることが、1995年に大阪大学の森下竜一博士(現 大阪大学大学院 医学研究科 臨床遺伝子治療学講座 教授)により明らかにされました。この発見に基づき、当社グループは、血管が詰まり血流が悪くなっている虚血性疾患に対し、新たな血管を再生する画期的な薬効を持つ新薬「コラテジェン®」の実用化を目指し開発を進めております。

a)対象疾患
血管が詰まることにより生じる疾患には、例えば、①糖尿病などにより足の血管が閉塞し、血液がうまく届かず壊死して最終的には足を切断しなければならなくなる末梢性血管疾患(閉塞性動脈硬化症やバージャー病)や、②心臓の冠動脈の血液の流れが悪くなって起こる虚血性心疾患(狭心症や心筋梗塞)があります。これらの疾患の重症患者に対しては、薬物療法の他、バルーンカテーテル(カテーテルにより血管を通して動脈の形成を行う治療)やバイパス手術による血行再建術が行われますが、それでも十分な回復が期待できない場合があります。
本剤は、既存療法では効果が期待できず、足を切断するリスクがある重症の末梢性血管疾患に対しても治療効果が期待されています。また、本剤は血管が詰まっている周辺の筋肉への注射という簡便な方法による血管新生療法です。当社グループでは、まず重症の末梢性血管疾患を対象として開発を進めております。





b)技術導入の概況
当社グループは、本剤の開発にあたって、田辺三菱製薬株式会社(旧三菱ウェルファーマ株式会社)からHGF遺伝子の物質特許について実施権の許諾を受けております。さらに、大日本住友製薬株式会社及び当社メディカルアドバイザー森下竜一からHGF遺伝子をHGF遺伝子治療薬に用いるための基本特許(一部の出願国で審査中)の譲渡を受けております。また、本剤の投与に関して、米国のバイカル インクからそれぞれ必要な特許実施権の許諾を受けております。
これらの実施権の許諾又は特許権の譲渡の対価は、本剤の開発の進捗次第でマイルストーン、製品が上市された後には、売上高に応じたロイヤリティを支払う予定となっております。

c)研究開発の概況
当社グループでは、末梢性血管疾患、虚血性心疾患領域及びリンパ浮腫を対象に開発を進めております。
当社グループのHGF遺伝子治療薬「コラテジェン®」の開発状況については、末梢性血管疾患分野において、海外での重症虚血肢に対する承認取得を目的とした国際共同第Ⅲ相臨床試験の準備を進めております。本試験を行うにあたり米国FDA(米国食品医薬品局)とSPA(Special Protocol Assessment、特別プロトコール査定)の合意し、更に本試験の成功確度の向上を目的に試験プロトコールの改訂協議を行い、2013年3月に米国FDAとSPAの改定にも合意しました。さらに2010年9月には米国FDAから開発期間の短縮と審査の迅速化のための制度であるFast Track指定を取得致しました。この新たな治験プロトコールによるフィージビリティ(実施可能性)を確認する目的で少数例のオープンラベル試験を計画し、米国NIHによるRAC(Recombinant DNA Advisory Committee)レビュー、実施医療機関による試験プロトコールの審査を完了致しました。当社はこの小規模試験を実施するとともに、引き続き国際共同第Ⅲ相臨床試験の開始に向け準備を進めてまいります。
また、2012年10月には田辺三菱製薬株式会社との間で米国における末梢性血管疾患を対象とした独占的販売権許諾契約を締結致しました。本契約により当社は、契約一時金と開発の進捗に応じたマイルストーンの支払いを受けることになり、さらに上市後は売上高に応じた一定の対価を受領致します。
国内においては2008年に重症虚血肢を有する閉塞性動脈硬化症及びバージャー病を適応症として製造販売承認申請を行ないました。独立行政法人医薬品医療機器総合機構との協議を重ねた結果、国内第Ⅲ相臨床試験において本剤の有効性は確認できたものの、承認取得には更なる臨床データの集積が必要との結論に至ったことから一旦承認申請を取り下げ、追加試験の実施後に再申請することにいたしました。2013年11月には、国会において再生医療等製品の早期の実用化につながる条件付承認制度を含む改正薬事法が成立致しました。当社は、この新しい制度を活用することで重症虚血肢を対象としたHGF遺伝子治療薬「コラテジェン®」の日本国内での早期実用化を目指し、開発再開の準備を進めております。
また、2006年に「コラテジェン®」の新たな薬理作用として「リンパ管の新生」が発見されました。リンパ浮腫はリンパ管の障害によりリンパ流が停滞して手足等が高度に腫れる疾患で、現在、有効な治療法がありません。この疾患の病変は上肢、下肢にあり、且つ病変部と正常部の境界が明瞭であるため、筋肉注射薬である「コラテジェン®」の投与に適していること、「コラテジェン®」はマウスリンパ浮腫モデルにおいて、リンパ管再生による薬理作用に基づき有効性が検証されていること、さらに末梢性血管疾患を対象とした臨床試験において既に良好な安全性を確認していることなどを勘案すると、「コラテジェン®」は、リンパ浮腫に対する初めての根治療法となることが期待されます。
当社は、こうした点を踏まえリンパ浮腫への有効性を臨床試験で示すことによって「コラテジェン®」の製品価値の最大化を図ることができると考え、リンパ浮腫を対象疾患とした開発方針を以下のように固めました。
・まずは原発性リンパ浮腫を対象として、POC(Proof of Concept;基礎的な発見が実際の臨床試験でも起こることを検討し、治療コンセプトの正しさを確認すること)の確認を目的とした臨床試験を日本国内で開始する
・国内臨床試験結果をもとに海外開発パートナーを取得し、海外での原発性リンパ浮腫、及び市場規模がより大きいと見込まれる国内外での二次性リンパ浮腫へと対象疾患を拡大して開発を進める
当社は上記の開発方針に基づき、2012年7月には、厚生労働省から遺伝子治療用医薬品に必要な行政手続きである「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針」への適合確認通知を受領し、その後、治験開始の準備を整え2013年10月より原発性リンパ浮腫患者を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を開始しております。

d) 製造体制
当社グループは、本剤を自社では製造しておらず、他社に委託して製造しております。

e)販売体制
当社グループは、末梢性血管疾患及び虚血性心疾患分野において、国内の独占的販売権を第一三共株式会社に、また、米国市場での独占的販売権を田辺三菱製薬株式会社に付与しております。

②NF-κBデコイオリゴ
遺伝子医薬には大きく分けると二つの方法があります。一つは、「コラテジェン®」(HGF遺伝子治療薬)のように遺伝子そのものを利用するもの、もう一つは核酸合成機で作成される人工遺伝子を利用するものです。後者は、遺伝子そのものではなく、遺伝子の構成成分の一部のみを使うため人工遺伝子と呼ばれたり、核酸からできているので核酸医薬と呼ばれたりしております。
デコイはこの核酸医薬の一種です。遺伝子は、転写因子がゲノムに結合してスイッチが入りますが、デコイは、そのゲノム上の転写因子結合部分と同じ配列を含む短い核酸(DNA)を人工的に合成したもので、体内に投与すると転写因子がゲノムに結合することを阻害して遺伝子の働きを抑えます。
NF-κBは、免疫及び炎症反応を強める遺伝子のスイッチ役を担う転写因子で、このNF-κBに対するデコイを作成して患部に投与することで、過剰な免疫反応により生じる疾患を治療することが期待されております。





a)対象疾患
NF-κBデコイオリゴの対象となる疾患には、過剰な免疫反応を原因とするアレルギー疾患及び自己免疫疾患があります。これら疾患では、免疫反応を強める遺伝子が過剰に働いており、NF-κBデコイオリゴを投与し、これら遺伝子の発現を調節して疾患を治療することが期待されます。

b)技術導入の概況
当社グループは、NF-κBデコイオリゴの開発にあたって、アステラス製薬株式会社及び当社メディカルアドバイザー森下竜一からNF-κBデコイオリゴに関する特許権の譲渡を受けております。この特許権の譲渡の対価は、当社グループが開発するNF-κBデコイオリゴが上市された後に、売上高に応じて支払う予定となっております。さらに今後も、その実施に必要な特許実施権の許諾を受けるための交渉をしていく予定です。

c)研究開発の概況
NF-κBデコイオリゴについては、アトピー性皮膚炎を中心として研究開発を進めており、国内で第Ⅱ相臨床試験の段階にあります。2010年12月に塩野義製薬株式会社との間でアトピー性皮膚炎などを治療する外用剤全般の共同開発、及び全世界における独占的な販売権許諾に合意致しました。本契約の許諾対象はアトピー性皮膚炎に限らず、欧米に患者数の多い尋常性乾癬など、外用剤により治療される皮膚疾患全般が含まれております。今後は、本提携を軸にして、アトピー性皮膚炎などの皮膚科領域の開発を進めてまいります。
NF-κBデコイオリゴの新たな適用疾患として、2013年3月に日本臓器製薬株式会社と椎間板性腰痛症を含む腰痛疾患を適応症とした日本における独占的開発販売権許諾契約を締結致しました。NF-κB デコイオリゴは慢性腰痛に対する鎮痛効果と共に、椎間板変性に対しても有効な可能性がある新しいタイプの腰痛治療薬として期待されます。
また、NF-κBデコイオリゴをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器の開発については、2012年1月にメディキット株式会社と国内の共同開発および製造販売に関する契約を締結しました。現在の末梢血管内治療法においては再狭窄率が高く、再狭窄予防が期待できるPTAバルーンカテーテルの開発が強く望まれております。本製品はNF-κBデコイオリゴの持つ血管炎症抑制作用と血管内皮保護作用によりバルーン拡張時の血管炎症を抑えることで再狭窄までの期間延長や外科的バイパス手術の回避が期待でき、患者様のQOL向上が見込まれます。現在、透析シャントの血管狭窄を有する被験者を対象とした臨床試験を実施中です。

d)製造体制
当社グループは、NF-κBデコイオリゴの研究用及び治験用原薬は自社で製造しておらず、外部に委託しております。

e)販売体制
当社グループは、外用剤により治療される皮膚疾患分野において、全世界における独占的な販売権を塩野義製薬株式会社に付与しております。腰痛疾患において、日本における独占的販売権を日本臓器製薬株式会社に付与しております。NF-κBデコイオリゴをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器において、日本における独占的販売権をメディキット株式会社に付与しております。




③ 「ナグラザイム®」
「ナグラザイム®」は、米国のバイオマリン ファーマシューティカル インクによって開発された治療薬であり、ムコ多糖症Ⅵ型に対して世界で初めて承認を取得した酵素補充療法剤です。

a)対象疾患
ムコ多糖症Ⅵ型は、先天性代謝異常疾患で、現在、国内で確認されている患者数は数名という極めて希な疾患です。アリルサルファターゼBという酵素の欠損によりデルマタン硫酸やコンドロイチン硫酸が分解できずに体内に蓄積し、生後1年程度から関節の運動制限や骨変形が認められ、肝腫大・脾腫大、角膜混濁、聴力障害、心弁膜障害等の種々の症状を呈する進行性の疾患です。
従来の治療法としては骨髄移植術がありますが、ドナー確保の問題や移植に伴うリスクのため、より安全で有効な治療法が求められていました。

b)研究開発の概況
「ナグラザイム®」は、米国では2005年5月に、欧州では2006年1月に販売承認を受けております。国内においても、患者団体や学会から使用の要望が高い薬剤であり、当社が2007年8月に同剤の承認申請を行い、2008年3月に製造販売承認を取得いたしました。

c)製造体制
当社グループが国内販売するためのナグラザイム®は、バイオマリン ファーマシューティカル インクが米国において製造しております。

d)販売体制
当社グループは、バイオマリン ファーマシューティカル インクより、国内での販売権を取得し、2008年4月より販売しております。


(2)ビジネスモデル
当社グループでは、以下のビジネスモデルに沿って事業を進めてまいります。





当社グループは、設立以来、遺伝子医薬品の創薬技術・開発技術を活かした事業化を目指しておりあす。この遺伝子医薬品とは、「コラテジェン®」などの遺伝子治療(DNAプラスミド製剤)やNF-κBデコイオリゴなどの核酸医薬品の総称です。当社設立の経緯は、大阪大学の森下竜一博士(現 大阪大学大学院 医学研究科 臨床遺伝子治療学講座 教授)がHGF遺伝子を治療薬として使うために特許を申請し、製薬会社による開発を期待したものの、世界でも新しい領域である遺伝子治療薬の開発に着手する企業がなく、やむなく「自分で起業するしかない」と決断するに至ったことによります。遺伝子医薬の領域は、既存の製薬会社にもノウハウがなく、研究開発に取り組みにくい技術分野です。当社グループとしては、国内外の大学等で生まれた研究成果などをもとに新規プロジェクトを積極的に立ち上げ、遺伝子医薬など次世代バイオ医薬の開発・実用化を目的とした事業基盤を早期に固めることに努めてまいります。

プロセス	期間	内容
基礎研究	2～3年	新規物質の創製及び候補物質の絞込み
前臨床試験	3～5年	実験動物を用いて、有効性及び安全性を確認する試験
臨床試験	3～7年	第Ⅰ相:少数健康人を対象にして、安全性及び薬物動態を確認する試験 第Ⅱ相:少数患者を対象にして、有効性及び安全性を確認する試験 第Ⅲ相:多数患者を対象にして、既存薬との比較により有効性及び安全性を確認する試験
申請・承認	1～2年	国(厚生労働省)による審査

また、医薬品開発は、一般に多額の資金と長い時間が必要とされ、しかも全てが予定通りに進むとは限りません。当社の事業はいずれも最先端の技術による革新的な医薬品開発にチャンレンジしております。当然のことながら、前例も経験則もないため、実用化に向けたリスク(開発期間、開発資金、成功確度など)があります。このため、経営資源が限られたベンチャー企業である当社グループとしては、当社の革新的医薬品の販売権を保有したい製薬会社との提携を積極的に行い、提携先が持つ医薬品開発力の活用と、提携先からの開発協力金を受け取りながら、財務面でのリスクを低減することを目指しています。
なお、当社グループは、事業のステージが未だ先行投資の段階にあるため、現時点では当期純損失を計上しておりますが、現在の事業計画に沿って研究開発を着実に進め、将来、医薬品の販売から得られる収益によって損益を改善し、さらには利益を拡大する計画であります。

(3) 事業の内容
医薬品事業は、主に提携先から得られる収益、及びナグラザイムの販売による収益によって構成されております。
「ナグラザイム®」に関しては、バイオマリン ファーマシューティカル インクから当社が国内での販売権を取得しています。「ナグラザイム®」は、2008年4月に発売され、当社グループは、ナグラザイム®の販売による収益を計上しています。
虚血性疾患治療剤「コラテジェン®」(HGF遺伝子治療薬)に関しては、第一三共株式会社に対し、末梢性血管疾患及び虚血性心疾患分野の国内の独占的販売権を付与する契約を締結しており、その契約に基づいて、当社グループは、開発の進捗に伴い、開発協力金やマイルストーンを受取り、事業収益に計上しております。さらに将来、「コラテジェン®」が上市された際には、当社グループは、売上高の一定率をロイヤリティとして受取る予定です。同様に、田辺三菱製薬株式会社に対し、末梢性血管疾患を対象とした米国における独占的販売権を付与する契約を2012年10月に締結しております。その契約に基づいて、当社グループは、開発の進捗に伴い開発協力金やマイルストーンを受取り、事業収益に計上する予定です。さらに将来、本製品が上市された際には、当社グループは、売上高の一定率を対価として受取る予定です。
NF-κBデコイオリゴについては、塩野義製薬株式会社との間でアトピー性皮膚炎などを治療する外用剤全般の共同開発、及び全世界における独占的な販売権を付与する契約を締結しております。同様に、日本臓器製薬株式会社に対し、2013年3月に椎間板性腰痛症を含む腰痛疾患を適応症とした日本における独占的開発販売権許諾契約を締結しております。また、NF-κBデコイオリゴをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器に関しては2012年1月にメディキット株式会社と国内の共同開発および製造販売を付与する契約を締結しております。これらの契約に基づいて、当社グループは、開発の進捗に伴い、開発協力金やマイルストーンを受取り、事業収益に計上しております。さらに将来、本製品が上市された際には、当社グループは、売上高の一定率をロイヤリティとして受取る予定です。