株式会社カイオム・バイオサイエンス 事業の内容 (2015年12月期)

当社は、当社独自の創薬基盤技術であるADLib®(アドリブ)システムを核とした、抗体医薬品の研究開発等による抗体医薬品の創薬事業及び創薬支援事業を展開しております。
当社は、抗体薬品の研究段階のうち、探索(*)研究・創薬研究を主な事業領域とし、創薬基盤技術であるADLib®システムを核として、「創薬アライアンス事業」「基盤技術ライセンス事業」「リード抗体ライセンスアウト事業」の3つの事業を展開しております。市場の拡大が見込まれている抗体医薬品市場において、当社は製薬企業等にサービスや製品の提供を行なうことを主たる事業としております。これにより当社は、契約一時金、マイルストーン、ロイヤルティ等の対価をクライアントである製薬企業等から受け取ります。
なお、上記の3事業は「第5 経理の状況 1財務諸表等 (1)財務諸表 注記事項」に掲げるセグメントの区分と同一であります。

(当社作成)

1.当社の基本戦略
当社の創薬基盤技術であるADLib®システムを核とした事業戦略の重要なポイントは、想定される顧客のニーズに応じた技術改良や技術革新を行えるというADLib®システムの特性を活かすことであると考えております。当社は創業時から、ADLib®システムが持つこの特性を活用し、技術の進化とともに事業を拡大するよう努めてまいりました。今後の事業展開においても、創薬基盤技術と事業展開の連動を当社の基本戦略としてまいります。

2.当社のビジネスモデルの特徴
当社のビジネスモデルの大きな特徴は次のとおりです。

・	独自の創薬基盤技術であるADLib®システムを核とした3つの事業を展開していること
・	各事業において、複数の企業と提携していること
・	個々の企業と複数のターゲット(抗原(*))についての契約を締結していること

(事業内容)
① 創薬アライアンス事業
国内外の製薬企業等と提携し、主に治療用医薬品開発を目的とする抗体をADLib®システムを用いて創出いたします。提携先企業との共同研究開発や委受託研究として、提携先企業から抗原の提供を受け、提携先企業のニーズに応じて抗体作製やそれに付随する各種サービスを提供します。提携先企業は当社が作製した抗体の機能を解析し、医薬品としての可能性を検討します。なお、創出した抗体の知財権は自社保有又はパートナーと共有します。当社は、ADLib®システムにより作製した抗体を提携先企業の研究開発、製造、販売等に使用することを許諾する対価として技術アクセス料、共同研究開発費、一時金の他、医薬品開発の進捗に応じたマイルストーン及びロイヤルティを継続的に得ることを目指しております。

② リード抗体ライセンスアウト事業
アカデミア(大学及び公的研究機関等)との共同研究・提携から得られたターゲット(抗原)を用いて、当社がADLib®システムによりfirst-in-class(*)の医薬品候補となる抗体の作製を行います。これにより得られた医薬品候補となる抗体について、製薬企業への早期(試験管内あるいはヒト以外の実験動物で治療用としての可能性が確認できた段階)のライセンスアウトを目指します。当社は一時金の他、医薬品開発の進捗に応じたマイルストーン及びロイヤルティを継続的に得ることを目指しております。
③ 基盤技術ライセンス事業
ADLib®システムを第三者にライセンスし、ライセンシーがその技術により独自に抗体作製を行います。技術に対するアクセス権を顧客に付与し、この権利の下で当社が抗体を作製することも含まれます。当社は、一時金及び技術使用料の他、この技術から生まれた医薬品・診断薬開発の進捗に応じたマイルストーン及びロイヤルティを継続的に得ることを目指しております。

(当社作成)

このように、当社は独自の創薬基盤技術に基づく多様な事業展開を図ることにより、探索から上市後に至るバリューチェーンの各段階において収益を計上することができるビジネスモデルを有しています。

(1)抗体医薬品
① 抗体医薬品とは何か
ヒトには、体内に侵入した細菌やウイルス等のタンパク質を異物(抗原)として認識し、異物を抗体タンパク質が攻撃する仕組み(抗原抗体反応)で身体を守る防御システムが備わっています。ヒトが本来持っているこの反応を、正常な細胞と疾患関連の細胞との違いに着目し、医薬品に活かしたものが抗体医薬品です。正常な細胞にも作用する従来の抗がん剤等とは違い、疾患関連細胞に特異的に認められる抗原をピンポイントで狙い撃ちするため、高い治療効果と安全性が期待されております。なお、抗体医薬品の誕生は、北里柴三郎らが破傷風菌に感染したウサギから取り出した血清を動物に注射したのが始まりとされております。
② 抗体医薬品が使われている主な疾患
抗体医薬品は、さまざまな疾患の治療に使われています。次に代表的な疾患を記載します。

分 類	病 気
がん	大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、腎がん、急性骨髄性白血病、 非ホジキンリンパ腫
アレルギー免疫	関節リウマチ、クローン病、キャッスルマン病、喘息、 腎臓移植後の急性拒絶(正)反応
その他	加齢黄斑変性症、骨粗鬆症、感染症

③ 抗体医薬品市場に関する当社の見解
抗体医薬品は、1980年代から研究開発が始まりました。2014年11月現在、欧米で上市されている治療用抗体は47品目あり、年平均4品目が上市されている最近の動向から、2020年には、70品目に達するとの予測もある等、抗体医薬品市場は、安定的に成長すると見込んでおります。また、バイスペシフィック(多重特異性)抗体(*)やADC抗体(*)等の次世代抗体技術を駆使した新薬の開発が順調に進捗していることに加え、バイオ後続品の開発も急増しています。さらに、近年、抗体医薬の特徴を活かしたイピリムマブ、ニボルブマブのような免疫チェックポイント阻害剤(*)と呼ばれる新しい免疫療法ががん治療の分野で注目されており、今後も市場は拡大傾向にあると推測されます。
市場調査とコンサルティングのシード・プランニング社の資料「2012年版 世界の医薬品開発の最新動向と市場展望」によりますと、世界の抗体医薬品市場は2020年に800億米ドルを突破し、2011年に比べ、およそ2倍弱の市場に成長すると推測されております。

(出所:シード・プランニング社資料「2012年版 世界の医薬品開発の最新動向と市場展望」)


(2)創薬基盤技術(ADLib®システム)について
当社の創薬基盤技術は、ニワトリのBリンパ細胞(*)由来のDT40細胞(*)が持つ様々な種類の抗体を生み出すメカニズムをトリコスタチンA(以下「TSA」といいます)(*)という薬剤で人為的に活性化させて、多種多様なモノクローナル抗体(*)を試験管内において短期間で創出する方法です。この方法を当社では、ADLib®システム(トリ免疫細胞を用いたモノクローナル抗体作製システム:Autonomously Diversifying Library、総称してADLib®)と呼んでおります。
① ADLib®システムの原理
ADLib®システムによる抗体の作製方法を次に記載します(イメージ図A)。なお、作製方法がイメージしやすいように、ADLib®システムによる抗体の作製方法を“魚釣り”に例えて簡略化して説明します(イメージ図B)。“様々な種類の魚(「抗体産生細胞」)を意図的に育て、バラエティに富んだ釣り堀(「ライブラリ(*)」)を作り出し、その中から消費者ニーズが高い卵(「抗体」)を産む特定の魚だけを捕まえ、大量の卵を取得すること”になります。


(当社作成)
(イメージ図A) (イメージ図B)


手順1:多種多様な細胞を有するライブラリの作製
ニワトリのDT40細胞にTSAを添加して培養すると、遺伝子の相同組換え(*)が活性化し、細胞分裂により抗体遺伝子配列が異なるDT40細胞が次から次へと生み出されます。その結果、多種多様な抗体遺伝子配列を持つ細胞集団としてのライブラリが構成されます。
“生簀の中の一匹の魚に特殊な餌を与え、人工的に様々な種類の魚に変化させ飼育することで、バラエティに富んだ釣り堀を作りあげます”

手順2:抗体産生細胞の釣り上げ
抗原と磁気ビーズを結合させ、抗原にだけ結合する性質のある抗体を産生する細胞を釣り上げるための“しかけ”を作製します。この磁気ビーズと抗原の“しかけ”をライブラリの中に投入します。この時ライブラリの中では、“しかけ”の抗原にだけ反応する抗体を生み出すDT40細胞が抗原と結合します。ある程度時間がたったところで、別の磁石で“しかけ”と結合したDT40細胞を釣り上げます。
“(当社が欲しい卵を産む)特定の魚だけを捕まえるための特殊な釣り針(磁気ビーズ+抗原)を作製します。手順2で作製した特殊な釣り針を手順1のバラエティに富んだ釣り堀に投げ入れて、当社が欲しい卵(抗体)を産む特定の魚だけを釣り上げます”

手順3:釣り上げた抗体産生細胞から分泌された抗体の回収
釣り上げたDT40細胞を培養液の中で1週間程度培養します。この間にDT40細胞が増殖すると共に、培養液中に抗体を分泌します。分泌された抗体は、培養液から不純物を分離・除去して、回収します。
“手順2で釣り上げた特定の魚を別の水槽に移します。特定の魚は、全く同種の魚を急速に増殖させると同時に、当社が欲しい卵(抗体)を産卵します。当社はこの卵(抗体)を回収します”

なお、回収した抗体はニワトリ型の抗体であるため、ヒトの医薬品として効果と安全性を発揮させるため、抗体をヒトの抗体に近づける作業を行います。このヒトの抗体に近づけたヒト化抗体(*)が医薬品候補となります。

② 完全ヒトADLib®システムへの進化
オリジナルのADLib®システムをさらに発展させ、DT40細胞の抗体遺伝子をヒトの抗体遺伝子に置き換えることにより、ニワトリのDT40細胞から直接ヒト抗体が作製できるシステムを開発しました。

(当社作成)

これまでのオリジナルのADLib®システムやトリ・マウスキメラIgGを産生するADLib®システムの場合、抗体がヒトの体内に入ると異物として認識され、アレルギー反応を引き起こすことや、抗抗体(免疫グロブリンに対する抗体)ができることで効果が弱まってしまうことが予想されるため、遺伝子工学の手法を利用して、ニワトリ抗体の部分を最小限にし、残りをヒト抗体に置き換えるという対応があります。しかし、このヒト抗体に近づける過程(ヒト化)において、もともとの抗体の特性が減じてしまう可能性があることから、この作業工程を避けてヒト抗体を得ることが望まれていました。
こうした課題を克服したのが、完全ヒトADLib®システムであり、ニワトリのDT40細胞から直接ヒト抗体が生み出されるため、ヒト化を行う必要がありません。従って、ヒト化にかかる時間やコストを削減することができます。
ライブラリの多様性を高める等の技術改良を進めながら、first-in-classの抗体作製と並行して、開発の成功率を高めるためにPOC(Proof of Concept:疾患との関連性が臨床あるいは前臨床で科学的に強く示唆されている状況)が確立している抗原に対する競合優位性のある抗体作製実績を積み上げております。

③ 従来の抗体作製技術との主な違い
ADLib®システムは、従来の抗体作製技術とは異なるテクノロジーとして、次のような技術的特徴を有しております。

a.困難抗原に対する抗体取得

ヒトを含む動物は、自分を構成している成分に対しては、異物と認識しないため免疫反応(*)を示さない免疫寛容(*)とよばれる仕組みを持っており、自己を構成している成分に関して抗体をつくることができません。進化の過程においてマウスとヒトの間でもほとんど変化することなく種を越えて受け継がれてきたタンパク質は非常に類似していることがあり、ヒトを構成する成分であってもマウスに免疫を行なう方法では、抗体を取得することは容易ではありません。しかし、試験管内で抗体が得られるADLib®システムは、DT40細胞の持つ独自の多様化メカニズムを利用する生体外抗体作製系であり、免疫寛容による制限を受けることはありません。それ故に、従来の免疫法では実験動物の生存が困難になるような毒素や病原体に対する抗体の取得も可能となります。
また、ADLib®システムの応用技術であるADLib® axCELL(*)法により、医薬品のターゲットとして注目されている複数回膜貫通型タンパク質(「GPCR(*)」を含む)に対する抗体の取得においても優位性を発揮します。この方法は、免疫原として調製が困難な複数回膜貫通型タンパク質を遺伝子工学の技術を用いて動物細胞の表面に発現させたものを用意し、ADLib®システムと組み合わせることにより、これまで抗体の取得が困難とされていた問題(抗原の調製と抗体の取得)の克服を可能にします。
さらに、ADLib®システムは、ファージディスプレイ法(*)に代表されるような技術で必要な抗体ライブラリを人工的に作製するものではなく、DT40細胞が分裂するたびに、ニワトリ特有の相同組換えにより異なる抗体遺伝子配列を持つ細胞が生み出されるため、これまでには得られなかったような抗体を取得できる可能性を秘めております。

(当社作成)

複数回膜貫通型タンパク質に対する細胞セレクションによる抗体作製

b.迅速な抗体取得

ADLib®システムでは、実験動物を使用せずに、試験管内において10日程度でELISA(*)等の免疫化学的アッセイ(*)で利用可能な抗体を取得することが可能です。その後、取得した抗体の中から医薬品として開発していくための候補を選別していく必要があります。この選別過程において、異なる機能を持っている抗体が必要な場合や、抗体の大量調製の過程で凝集等の問題が生じてしまった場合、あるいは、そもそも抗体取得が難しい場合、別のアプローチから抗体取得を試す必要があります。そのような時、ADLib®システムでは、抗原やライブラリ等の種類を変更し、1～2週間後には、抗体が取得できたかどうかを確認することができます。従来の抗体取得方法では、動物免疫のやり直しや、新たな抗体ライブラリの準備等で数週間～数ヶ月の期間が必要となる可能性がありますが、ADLib®システムは他の技術と比較して抗体取得の期間が短い点が大きな特徴です。

④ ADLib®システムを核とした事業展開
当社の戦略は、限られた数の医薬候補品のライセンスアウトを主体とする事業展開を行う多くのバイオベンチャー企業と異なり、独自のADLib®システムを用いて、付加価値の高い抗体をゼロから創出することを強みとしているため、同時に複数の企業との契約締結、あるいは一つの企業から複数の契約獲得が可能となっております。更にはADLib®システムのバージョンアップによって、従来の技術では抗体作製が困難な様々な抗原に対する抗体を作製することを可能とし、また、バージョンアップと連動した事業展開を連続的・長期的に図ることを目指しております。
また、当社の創薬基盤技術は、ADLib®システムに関連する特許権と当社独自の運用ノウハウ(例:多様な抗体を発現した細胞のライブラリ作製法、セレクション方法)で成り立っております。特許戦略を考慮した上での知財の保護、ADLib®システムの標準化・自動化も実現していることから、他社では同様の技術レベルを容易には実現できないと考えております。
これまでのバージョンアップの主な内容と現在取り組んでいるバージョンアップの主な内容は次のとおりであります。

完了時期	バージョンアップの内容
2005年7月	オリジナル ADLib®システムの運用を開始
2008年4月	ADLib® Combo(*)の開発
2008年12月	ADLib® axCELLの開発
2011年9月	IgG(*)キメラ抗体(*)ライブラリの開発
2014年3月	完全ヒトADLib®システムの実用化レベルの完成

現状において当社の事業の柱となっている契約は、オリジナルのADLib®システムの標準化やADLib® Combo、ADLib® axCELLの開発を通じて獲得されたものです。トリIgM(*)を産生するオリジナルのライブラリに加え、トリ・マウスキメラIgGを産生するライブラリを用いた抗体作製を実施しております。また、抗体遺伝子(*)をヒト由来のものに置き換えた完全ヒトADLib®システムについても、多様性が増加したライブラリを拡充し抗体取得実績を蓄積することでライセンス契約獲得を目指してまいります。
(当社作成)


⑤ ADLib®システム発明の経緯
ADLib®システムは、理研の太田邦史研究ユニットリーダー(現:東京大学大学院教授、当社社外取締役)が率いる遺伝ダイナミクス研究ユニットと財団法人埼玉県中小企業振興公社(現:財団法人埼玉県産業振興公社)との共同研究により開発され、2002年7月に抗体作製技術として確立、2005年5月にその論文が専門誌「Nature Biotechnology」(*)で発表されました。
上記研究ユニットは、それまでの酵母等を用いた研究から、「相同組換えは染色体を構成するクロマチン構造(*)によって制御されており、クロマチンが弛緩する条件で組換えが著しく活性化する」ことを明らかにしてきました。(EMBO J.1994,1998,2004;Cell 2003;Genes Dev 1997;PNAS 1998等)
この科学的知見に基づき、ニワトリDT40細胞にクロマチン弛緩を誘導する薬剤であるTSAを作用させ、抗体遺伝子座(*)の組換えへの影響を調べたところ、DT40細胞の抗体遺伝子座が多様化し、多様な受容体型IgMを提示した細胞クローン(*)集団が得られることを見出しました。
TSA処理を行って得られたDT40細胞をベースとした自律多様化ライブラリ(現在のADLib®システム)から磁気ビーズに固着した任意の抗原を用い、ターゲット(抗原)に対して特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するDT40細胞クローンを選択したところ、10日程度という短期間でELISA等の免疫化学的アッセイに利用可能なモノクローナル抗体を取得することに成功し、新規の抗体作製技術として確立しました。

(3)抗体医薬品開発における当社の事業領域について
医薬品の開発には、一般的に探索研究、創薬研究、臨床開発、製造、販売のプロセスがあります。当社の基盤技術であるADLib®システムを利用した事業は、初期の研究から販売まで一般的に6.5～9年の期間が必要となる抗体医薬品開発の上流工程(探索研究・創薬研究の約1～2年間、及び初期の臨床開発段階)を主な対象としております。

3.特許ポートフォリオ
当社の特許ポートフォリオは次のとおりであります。
基盤技術に係る主要特許

発明の名称	出願人	登録国	特許番号
体細胞相同組換えの促進方法及び特異的抗体の作製方法	理研、当社	日本 米国 米国 欧州 中国	特許4,214,234号 US 7,776,599 US 8,187,884 EP 1,536,004 CN 100379862
体細胞相同組換えの誘発方法	理研、当社	日本 中国	特許5,319,863号 CN 1756840
細胞表面に発現したタンパク質に対する抗体作製法	当社	日本 米国 中国	特許5,696,316号 US 9,090,672 CN 102282256

リード抗体(*)に係る主要特許

発明の名称	出願人	出願国	出願・特許番号
in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトDlk-1抗体	リブテック (当社が承継)	日本 米国 カナダ 欧州 中国 中国 韓国 豪州	特許5,219,827号 US 8,227,578 CA 2,669,731 EP 2,096,122 CN 103073641 CN 101631802 KR 20090088893 AU 2007318483
in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトDlk-1抗体	リブテック (当社が承継)	日本 米国 欧州	特許5,615,169号 US 8,017,118 EP 2,275,533
in vivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトTROP-2抗体	リブテック (当社が承継)	日本 米国 豪州 ニュージーランド 南アフリカ	特願2012-515954 US 9,062,100 AU 2011255870 NZ 603,455 ZA 2102/08026

4.提携機関との関係
当社は、単に製薬企業との提携に留まらず、ターゲット(抗原)の獲得や技術革新を目的として、アカデミア等と提携し事業拡大を図っております。当社は、アカデミア等からがんやその他の疾患に対して従来の技術では抗体作製が困難な抗原遺伝子情報を入手し、その抗原に対する抗体を作製します。その抗体が疾患の原因となるターゲット(抗原)を特異的に認識し、ターゲット(抗原)を発現する細胞を死滅させることや症状を改善させる等疾患に対する機能が確認された場合、当社はその発明について共同出願を行い事業化の権利を確保いたします。また技術革新については、ADLib®システムの多様化メカニズムの解明、抗体の多様化レベルの解析等、より基礎的かつ高度な専門性を要求される分野において外部のアカデミア等と共同研究を行い、効果的かつ効率的な課題解決を図っております。

(当社作成)