ネクセラファーマ株式会社 研究開発活動 (2021年12月期)

当社グループは、製品開発型のバイオ医薬品企業として、経営資源を医薬品の研究開発活動に集中しています。研究開発費は、当社グループが保有する開発品の開発費、次期開発候補品の探索及び創薬基盤技術の研究に係る費用で構成されています。
当連結会計年度における、IFRSに基づく当社グループの研究開発費は5,931百万円となりました。
研究開発活動の具体的な内容は、以下のとおりです。

(1) 大手グローバル製薬企業との新規及び既存の提携の推進
大手グローバル製薬企業との提携については、順調に進捗しました。研究開発の継続性を確保するため、英国政府が2021年7月に行った規制緩和にもかかわらず、当社グループは、COVID-19に関する感染予防措置を継続しています。全ての研究開発活動は効率良く進められています。

① ムスカリン作動薬プログラムのグローバルな研究開発権・販売権が返還
2021年1月5日、当社グループは、ムスカリン作動薬プログラムのグローバルな研究開発権・販売権が当社グループに返還されることとなったことを発表しました。これには、本提携プログラムの下で開発中の全ての候補薬、当社グループからAllergan Pharmaceuticals International Limited(以下「アラガン社」)に許諾した関連する全ての知的財産、及び提携において収集した全ての臨床・前臨床データの権利が含まれます。本プログラムに関する権利は、2016年4月にアラガン社が取得していましたが、2020年5月、アラガン社はAbbVie Inc.(以下「アッヴィ社」)によって買収されています。このグローバルでの権利を返還するという決定は、アッヴィ社のパイプラインに関するビジネス上の判断に基づくものであり、本提携プログラムに関連したいかなる有効性、安全性、またはその他のデータに基づき行われたものではありません。本ムスカリンプログラムは、2021年11月にNeurocrine Biosciences Inc.(以下「ニューロクライン社」)に再導出しました。詳細は後述の項目をご参照ください。

② Pfizer Inc.との提携
2021年5月19日、当社グループは、Pfizer Inc.(以下「ファイザー社」)との複数のGタンパク質共役受容体(以下「GPCR」)をターゲットとした創薬に関する戦略的提携により選定された新薬開発候補品であるPF-07258669を、初めてヒトへ投与する臨床試験が開始されたことが同社より通知されたと発表しました。この成果により、当社グループは5百万米ドルのマイルストンを受領しました。PF-07258669は、2019年12月にファイザー社により選定され、その時点で3百万米ドルのマイルストンを受領しました。ファイザー社は、当社グループとの提携により2019年に3品目の異なる新薬開発候補品を選定しましたが、その全てが第Ⅰ相臨床試験を開始したことになります。これらの開発候補品については、ファイザー社より以下の通り公表されています:

・ PF-07081532(2型糖尿病及び肥満における経口GLP1受容体作動薬)
・ PF-07054894(炎症性腸疾患におけるCCR6拮抗薬)
・ PF-07258669(拒食症におけるMC4受容体拮抗薬)

③ Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.との提携
2021年6月23日、当社グループは、Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.(以下「バイオヘイブン社」)と提携中のHTL0022562(BHV3100)の第Ⅰ相臨床試験において、最初の被験者への投与を実施したと発表しました。HTL0022562は当社グループが見出した、新規低分子カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)受容体拮抗薬であり、CGRPが関与して発症する疾患の新規治療薬開発のために2020年12月にバイオヘイブン社にライセンスされたCGRP拮抗薬ポートフォリオの中で、最も開発の進む化合物です。

④ AstraZeneca UK Limitedとの提携
2021年11月12日、当社グループは、AstraZeneca UK Limited(以下「アストラゼネカ社」)の2021年第3四半期Clinical trials appendix(臨床試験付属説明資料)において、経口低分子アデノシンA2a受容体拮抗薬imaradenant(AZD4635)が、継続的なパイプラインの優先順位付けの一環として、臨床パイプラインから外れたと発表しました。Imarademantは、当社グループが創出し、2015年にアストラゼネカ社に導出されています。アストラゼネカ社は、imaradenantを固形がんにおける単剤療法及びイミフィンジ(デュルバルマブ)との併用療法として、第Ⅰ相及び第Ⅱ相臨床試験で評価してきました。これらの試験において、転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)の一部の免疫チェックポイント阻害療法未実施の患者における、imaradenantのイミフィンジとの併用または単剤での良好な安全性と忍容性、及び臨床的有用性が認められました。Imaradenantは、様々ながん腫の固形がん患者を対象に広範な試験が行われており、投与量を増量した場合において良好な安全性と忍容性が示されています。アデノシンの産生と作用をターゲットとすることは、腫瘍微小環境における免疫抑制を克服するための有望な戦略であり、現在、いくつかの企業が初期臨床試験の良好な結果を公表しています。アストラゼネカ社は、多様ながん領域のパイプラインを有しており、ポートフォリオ内のプロジェクトに関して戦略上の優先順位を定期的に見直す必要があります。アストラゼネカ社の臨床パイプラインからimarademantが外れたことを受け、当社グループはimarademantのグローバルでの権利を当社が再取得する可能性も含めて、アストラゼネカ社との間で今後の開発計画を協議します。

⑤ Neurocrine Biosciences, Inc.との提携
2021年11月22日、当社グループは、ニューロクライン社と、ニューロクライン社が統合失調症、認知症及びその他の精神神経疾患治療薬の開発を行うことを目的とした、新規ムスカリン受容体作動薬に関する戦略的研究開発提携及びライセンス契約を締結したと発表しました。本契約に基づき、ニューロクライン社は、当社グループが見出し、主要な神経疾患の治療のために開発中であり、臨床及び前臨床段階にある新規サブタイプ選択的ムスカリンM4、M1及びM1/M4デュアル受容体作動薬の広範なポートフォリオの研究開発及び商業化の権利を取得します。最も進捗しているプログラムであるHTL-0016878は、選択的M4受容体作動薬であり、ニューロクライン社は2022年に統合失調症を対象にしたHTL-0016878の新薬臨床試験開始申請(IND)を行い、プラセボ対照第Ⅱ相臨床試験を開始する予定です。当社グループは、日本でのすべての適応症を対象にしたムスカリンM1受容体作動薬の開発販売権を保持し、ニューロクライン社は、日本でのムスカリンM1受容体作動薬に対する共同開発及び共同販売のオプション権を保有します。ムスカリン受容体は、脳機能の中心的な役割を担っており、精神病や認知障害の創薬ターゲットとして評価されています。当社グループは、治療効果を発揮する一方、非選択的作動薬による有害な副作用や、減少するアセチルコリンの協同作用を必要とするポジティブ・アロステリック・モジュレーター(PAM)による一部の高齢の患者様における有効性の問題を回避できる可能性のある選択的なM4、M1及びM1/M4デュアル受容体作動薬を創製しました。当社グループは、世界をリードするGPCRを安定化するStaR®技術とトランスレーショナル研究を応用することによりこの成果を上げました。

本契約に基づき、ニューロクライン社は、日本で開発中のM1受容体作動薬を除き、本プログラムに関連するグローバルでの開発費を負担します。本契約は以下の条件に従うものとします:
・ライセンス契約一時金:当社グループへ一時金として現金で100百万米ドルを支払い。
・開発、申請・承認マイルストン:当社グループは、ライセンス許諾された候補品の規制当局による承認までの進捗に応じ、最大約15億米ドルを受領する権利を有する。
・販売マイルストン:当社グループは、本提携の下で開発されたあらゆる製品のグローバル販売に関する特定のマイルストンの達成に応じ、最大で11億米ドルを受領する権利を有する。
・販売ロイヤリティ:当社グループは、本提携の下で開発されたいかなる製品の将来の純売上高に対して、一桁後半から10%台半ばの範囲で段階的ロイヤリティを受領する権利を有する。
・共同研究開発:ニューロクライン社と当社グループは、前臨床開発候補品を第Ⅰ相臨床試験に進めるため共同で研究開発を実施する。本共同研究開発にかかる資金はニューロクライン社が提供することとする。
・当社グループの日本でのM1作動薬に関する権利:当社グループは、日本でのあらゆる適応症を対象にしたM1受容体作動薬の権利を保持し、ニューロクライン社は共同開発及び共同販売のオプション権を保有する。
・契約期間:契約締結日から対象製品及び対象国ごとに、①対象特許権等の特許期間満了日、②法令上の独占期間の終了日または③市販開始から10年経過後のいずれか遅い日まで

2021年12月24日、当社グループは、2021年11月22日に公表したニューロクライン社との研究開発提携およびライセンス契約(以下、「本ライセンス契約」)に関して、米国ハート・スコット・ロディノ反トラスト改正法(以下、「HSR法」)に基づく待機期間が2021年12月22日に満了したことを発表しました。その結果、本ライセンス契約は、2021年12月22日付で効力が発生しました。HSR法に基づく待機期間満了により、本ライセンス契約に基づき、ニューロクライン社は100百万米ドルの契約一時金を当社グループに支払い、当社グループの2021年12月期第4四半期の売上として計上されました。

⑥ GlaxoSmithKline plc.との提携
2021年12月20日、当社グループは、GlaxoSmithKline plc.(以下「GSK社」)と2020年に締結したグローバルの研究開発提携及びライセンス契約に基づき、消化器免疫疾患の治療薬候補であるGPR35受容体の経口低分子作動薬について、マイルストンが達成されたと発表しました。本マイルストン5百万ポンドは、2021年12月期第4四半期の売上収益として計上されました。GPR35受容体は、世界中の何百万人もの患者様の深刻なアンメットニーズが存在する炎症性腸疾患(IBD)及びその他の消化器免疫疾患に遺伝学的に関連するオーファンGPCRです。

(2) 革新的なテクノロジーを有する企業及びベンチャーファンドとの提携における進展
革新的なテクノロジーを有する企業及びベンチャーファンドとの共同投資でも引き続き大きな進展がありました。

① PharmEnable Limited
2021年1月12日、当社グループは、英国の創薬企業であるPharmEnable Limited(以下「PharmEnable社」)と、両社のテクノロジーを応用し、神経疾患でこれまで創薬困難だったGPCRに対する、新薬創出を目的とした技術提携契約を締結したことを発表しました。本提携により、GPCRの完全な構造解析を可能にし、詳細な構造的知見を見いだせる能力及び技術的な扱いやすさで定評のある当社グループのGPCR構造ベース創薬プラットフォームと、人工知能(AI)・医薬品化学に基づくPharmEnable社独自の先進テクノロジー(ChemUniverse及びChemSeek)を融合することができます。これにより、非常に特異性の高い新規リード化合物を特定し、さらなる開発を進めることが可能となります。PharmEnable社のアプローチとの融合により、従来のスクリーニング方法と比較してより特異性が高い三次元(3D)構造の医薬品候補化合物を見出すことができ、これまでのアプローチでは創薬困難だったペプチド作動性GPCRなどをターゲットとすることが可能になります。ペプチド作動性GPCRの天然アゴニストリガンドは大きく複雑なペプチドであり、特に神経疾患の治療薬開発に適した特性を持つ低分子で阻害することは、多くの場合これまで非常に困難でした。本契約に基づき、両社は創薬及び開発プログラムの実施と費用負担を共同で行い、その結果得られる全ての製品を共同所有します。

② Metrion Biosciences Limited
2021年2月1日、当社グループは、イオンチャネルを専門とするCRO及び創薬企業である英国のMetrion Biosciences Limited(以下「Metrion社」)と、当社グループの世界有数のSBDD技術とプラットフォームを、イオンチャネルに初めて応用するための新規技術提携契約を締結したことを発表しました。本提携は、GPCRに対する創薬と同じく、イオンチャネルに対する創薬にも当社グループのSBDD技術が応用できる可能性を示し、この分野でのリーダーとしての地位を確立することを目的としています。最初のステップとして、当社グループとMetrion社はそれぞれの専門的知見を組み合わせ、神経疾患に関連する一つのイオンチャネルに対し、新規かつ特異性の高いリード化合物の特定を目指します。Metrion社は、選定されたイオンチャネルの知的財産、ノウハウ、及びスクリーニングモデルを提供します。当社グループは、選定されたイオンチャネルに対して特定された全ての分子に対して、独占的なグローバルでの権利を有します。

③ Orexia Therapeutics Limited及びCentessa Pharmaceuticals Limited
2021年2月16日、当社グループは、Centessa Pharmaceuticals Limited(以下「Centessa社」)が、複数の有望な新薬プログラムを集約させたバイオ医薬品企業として設立されたと公表したことを開示しました。設立に関連して、Centessa社は、未上場バイオ企業10社(以下「Centessa社子会社」)を統合し、Centessa社の経営陣の下、それぞれのプログラムの開発を引き続き進めます。Centessa社は、ライフサイエンス専門のベンチャーキャピタルであるMedicxi社によって設立され、バイオ業界における優良な投資家グループからの250百万米ドルのシリーズAの資金調達を、募集額を上回る申し込みをもって完了しました。Centessa社は、ベストインクラスまたはファーストインクラスとなる可能性があるプログラムを集約することで規模を獲得しつつも、個々のプログラムは専門チームが進めることで、従来の開発プロセスを再構築・加速化する研究開発モデルを採用しています。Centessa社は、この独自の運営体制により、既存の製薬企業が構造上抱えている、一部の非効率的な研究開発を改善することを目指しています。Centessa社子会社の各チームは、それぞれ一つのプログラムまたは一つの生物学的経路に特化した研究開発を、大きな裁量権をもつその領域の専門家の指揮の下、進めていきます。子会社の各チームが、構造ベース創薬などの独自の機能を用い、優れたサイエンスの推進に特化して注力することで、Centessa社はインパクトのある医薬品を開発し、患者様に提供することが可能になります。当社グループとMedicxi社によって2019年2月に設立されたOrexia Limited及びInexia Limitedからなる新会社Orexia Therapeutics Limited(以下「Orexia社」)は、Centessa社に統合されました。Orexia社は、構造ベース創薬を用いて、経口及び経鼻投与によるオレキシン受容体作動薬を開発しています。これらの作動薬はナルコレプシー1型の治療を目指しており、オレキシン産生ニューロンの脱落の基礎病理、及び日中の過剰な眠気を特徴とする他の神経障害に直接作用する可能性があります。当社グループは、引き続きOrexia社に研究開発受託サービスを提供しており、Orexia社に対する当社グループの保有株式は持分に見合ったCentessa社に対する保有株式に転換されています。

2021年4月21日、Centessa社は、Centessa Pharmaceuticals plc.の米国預託株式(以下「本件ADS」)の新規株式公開に関する登録届出書(Form S-1)を米国証券取引委員会「以下「SEC」」に提出しました。2021年6月4日、本件ADSの新規株式公開が完了し、時価総額は17億米ドル、資金調達額は379.5百万米ドルとなり、「CNTA」のティッカーシンボルでNASDAQ Global Marketに上場されました。2021年12月31日現在、当社グループはCentessa Pharmaceuticals plc.の929,353株(同社発行済株式数の約1%)を保有しています。

④ InveniAI® LLC
2021年7月6日、当社グループは、人工知能(以下「AI」)及び機械学習(以下、「ML」)を応用し、創薬と開発におけるイノベーションに革新をもたらす世界的リーダーであるInveniAI® LLC(以下「InveniAI社」)と、新規研究開発提携を開始したことを発表しました。本提携の目的は、新薬創出のためにAIとMLを用いることで、疾患に関与する免疫調節経路におけるGPCRの役割について論理的な根拠を見出し、免疫疾患領域における新規治療薬のコンセプトを特定することです。そして、これらのターゲットをSBDDの基礎として活用し、既に市販されている免疫治療薬より反応性が改善された新規化合物を創出することを目指します。今回の提携により、InveniAI社のAIを活用した標的探索プラットフォームと、当社グループの世界をリードするGPCR構造ベース創薬及び初期開発能力を組み合わせることで、アンメットメディカルニーズの高い疾患領域において、革新的な治療薬を生み出すことが可能になります。

⑤ Twist Biosciences Corporation
2021年12月16日、当社グループは、顧客事業の成功に向けてシリコンプラットフォームによる高品質な合成DNAを提供するTwist Bioscience Corporation(以下「ツイスト社」)と、当社グループが特定したGPCRターゲットに対する、抗体医薬品の創薬に向けた創薬共同研究契約を締結したことを発表しました。本共同研究では、当社2グループの独自のStaR®技術を用いて抽出・安定化され、構造情報が完全に利用可能な標的GPCRを使用します。ツイスト社は、GPCRに特化した2つの合成抗体ライブラリを含む独自の抗体ライブラリと、高度なバイオインフォマティクスの専門知識を活用します。当社グループは、本共同研究で特定されたリード抗体の開発・商業化に対する、グローバルでの独占的な権利を有します。ツイスト社は、契約一時金、研究開発費用、及びあらかじめ定められた開発マイルストンの達成に応じて将来の支払いを受領する権利を有します。

(3) 提携につながる新規候補物質創出のために当社グループ独自で行う創薬及び初期開発への投資
当社グループは、パイプラインへの重要な投資を継続し、複数の創薬候補品の初期開発段階のプログラムで進捗がありました。

① COVID-19治療薬
2021年12月7日、当社グループは、COVID-19 Therapeutics Accelerator(新型コロナウイルス感染症の治療推進プロジェクト)(以下、「アクセラレーター」)を通じて、Wellcome(以下「ウェルカム財団」)から助成金を受領したことを発表しました。この資金はCOVID-19の治療を目的に、SARS-CoV-2(COVID-19の原因ウイルス)の複製に必須な酵素であるSARS-CoV-2メインプロテアーゼ(Mpro)を標的とする、当社グループの新規かつ低分子の、経口抗ウイルス薬候補の前臨床開発を進めるために使用されます。当社グループは、世界をリードする構造ベース創薬を応用し、Mproを選択的に阻害する薬剤候補を作製するため、2020年4月にCOVID-19に対する研究開発プログラムを開始しました。また当社グループは、SARS-CoV-2 Mproの高度に保存された構造に対して薬剤候補を設計しており、これらはSARS-CoV-2の将来予測される変異ウイルスや、関連するヒトのウイルスに対しても有効な可能性があります。本プログラムから得られた薬剤候補のうち最も前進しているSH-879は、SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性が高いだけでなく、経口投与可能であり、さらにCOVID-19を対象とした承認済みあるいは後期開発段階にある他の抗ウイルス剤とは差別化されたプロファイルを持っています。当社グループは、ウェルカム財団からの資金を活用して、SH-879及びその他の候補化合物の前臨床試験による開発を加速させ、投与方法の利便性が高く、かつ他の抗ウイルス剤との併用の必要がない単一の臨床開発候補物質の選定を目指します。本研究はアクセラレーターを通じて、ウェルカム財団からの助成金による支援を受けます。アクセラレーターは、COVID-19に対する既存の治療法開発における不足に対処し、治療法開発を加速するために、ウェルカム財団、ビル&メリンダ・ゲイツ財団及びマスターカードが2020年3月に立ち上げ、さまざまな資金提供先から追加資金を得ています。