ネクセラファーマ株式会社 研究開発活動 (2024年12月期)

当社グループは、製品開発型のバイオ医薬品企業として、経営資源を医薬品の研究開発活動に集中しています。研究開発費は、当社グループが保有する開発品の開発費、次期開発候補品の探索及び創薬基盤技術の研究に係る費用で構成されています。
当連結会計年度における、IFRSに基づく当社グループの研究開発費は11,816百万円となりました。
研究開発活動の具体的な内容は、以下のとおりです。

(1)創薬デザインで創出した価値の高いプログラムを推進

当社グループは、成功のための戦略として、「NxWave™」プラットフォームを活用して、自社で開発した個別の候補化合物やプログラム、あるいは提携先が選定したターゲットに対する候補化合物の創薬・開発に関して、世界的なバイオ医薬品企業と提携を行ってきました。当社グループは、これらの提携の多くで、神経疾患及び精神神経疾患、代謝性疾患、免疫疾患、炎症性疾患など、医薬品市場で最も急成長している領域の開発プログラムに対する経済的権利を有しています。

この戦略目標におけるこのような実績は、当社グループのアプローチが業界で受け入れられていることの重要な証拠となるものであり、これまでに提携先からの契約一時金とマイルストンにより10億ドル近い収益を生み出しており、さらなるマイルストンの達成によって重要な継続的収益となる可能性があります。

同時に、当社グループは、社内の研究開発体制をプログラム重視型モデルに転換し、質の高い候補化合物の臨床開発段階への移行を加速させることを重要な目標としています。これは、日本及びAPACでの一部の適応症において、自社で開発から販売まで行う機会と収益可能性の高い導出案件を創出することを目的としています。

提携プログラム
2024年3月11日、当社グループは、Boehringer Ingelheim International GmbH(以下「ベーリンガーインゲルハイム社」)と新規グローバル提携及びライセンスの独占的オプション契約を締結したことを発表しました。当社グループが創出したファーストインクラスの治療薬候補であるGPR52受容体作動薬ポートフォリオの開発及び商業化を両社共通の目的としています。GPR52受容体作動薬は統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知機能障害を同時に改善し、患者さまの予後を向上できることが期待されています。

当社グループは、契約一時金として25百万ユーロ、オプション行使料として60百万ユーロをベーリンガーインゲルハイム社から受領する権利を有しています。また、開発、申請・承認、販売の目標達成に応じ、最大670百万ユーロのマイルストンを受領する権利に加えて、段階的ロイヤリティを受領する権利を有しています。本契約一時金は2024年3月に一括で受領していますが、その大半を2024年に、残りを2025年に売上として計上する予定です。当社グループの収益は、IFRSの収益認識に関する会計基準に基づき、履行義務の充足に応じて認識しています。

ファーストインクラスのGPR52受容体作動薬であるNXE0048149で現在実施中の第Ⅰ相臨床試験と第Ⅰb相臨床試験などの必要なデータが揃った後、本契約に基づきベーリンガーインゲルハイム社は当社グループのGPR52作動薬ポートフォリオのライセンスに関する独占的オプション権を保有することになります。2025年もしくは2026年に予定されている本オプション権行使まで、当社グループはこれらの臨床試験を引き続き主導し管理していきます。ライセンスの対象となるポートフォリオには、NXE0048149に加え、複数の異なるバックアップ化合物が含まれます。

2024年4月16日、当社グループは、提携先であるNeurocrine Biosciences Inc.(以下「ニューロクライン社」)から、NBI-1117568の長期前臨床毒性試験の成功を通知されたことを発表しました。NBI-1117568は経口投与可能なムスカリンM4受容体作動薬で、統合失調症及びその他の神経精神疾患治療薬候補として第Ⅱ相臨床試験を実施中(2024年4月時点)でした。この長期前臨床毒性試験の成功に伴い、その後実施される臨床試験において、安全に長期投与を行うための米国食品医薬品局(以下「FDA」)の要件を満たしました。この安全性に係る重要な進捗達成により、当社グループはニューロクライン社から15百万米ドルのマイルストンを受領しました。

ニューロクライン社と2021年に締結した提携契約のもと、主要な神経疾患の治療薬開発を目指して、サブタイプ選択的ムスカリンM4、M1及びM1/M4デュアル受容体作動薬の広範な新薬ポートフォリオを当社グループは創出してきました。NBI-1117568は、そのポートフォリオの中で最も開発が進んでいる候補品です。これらの候補品は、様々な神経疾患や神経精神疾患の治療薬となることが期待されており、以下の品目が含まれます。

NBI-1117568(M4作動薬)第Ⅲ相臨床試験を2025年前半に開始予定
NBI-1117570(M1/M4デュアル作動薬)第Ⅰ相臨床試験実施中
NBI-1117569(M4-preferring作動薬)第Ⅰ相臨床試験実施中
NBI-1117567(M1-preferring作動薬)第Ⅰ相臨床試験実施中

2024年5月9日、当社グループは、ニューロクライン社が、NBI-1117567の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価する、健常成人を対象とした第Ⅰ相臨床試験を開始したことを発表しました。NBI-1117567は、当社グループが見出したムスカリンM1受容体作動薬(M1-preferring agonist)であり、神経・精神疾患の認知症状に対する経口治療薬となることが期待されています。

2024年5月30日、当社グループは、当社グループが設計し、協業先であるCentessa Pharmaceuticals Limited(以下「Centessa社」)が開発中の新規オレキシン2受容体(OX2R)作動薬ORX750に関するライセンス契約に基づき、Centessa社から4.6百万米ドルのマイルストンを受領することを発表し、当該マイルストンを2024年6月までに受領しています。本マイルストンは、ORX750について、FDAに新薬臨床試験開始申請(IND)が受理され、第Ⅰ相臨床試験が開始されたことに伴うものです。ORX750は、ナルコレプシー1型(NT1)におけるオレキシン産生ニューロンの脱落の基礎病理に直接作用するよう設計された選択的経口OX2R作動薬です。また、ORX750はナルコレプシー2型(NT2)、特発性過眠症、その他のオレキシン値の減少を伴わない睡眠・覚醒障害にも応用できる可能性を持っています。

2024年6月27日、当社グループは、AbbVie Inc.(以下「アッヴィ社」)との神経疾患における複数のターゲットを対象とした創薬提携において研究段階における重要なマイルストンを達成したことを発表しました。この成果により、当社グループは10百万米ドルを受領しています。当社グループとアッヴィ社は、当社グループの「NxWave™」プラットフォームを活用し、神経疾患に関するGPCRをターゲットとした新薬の研究開発と商品化を目指し、2022年に本創薬提携及びライセンスのオプション契約を締結しています。本契約に基づき、当社グループは、最大40百万米ドルの初期開発マイルストンを受領する権利を有しており、さらにオプション行使や開発・販売の目標達成に応じ、最大12億米ドルのマイルストンに加えて、グローバルでの販売高に応じた段階的ロイヤリティを受領する権利を有しています。

2024年8月28日、当社グループは、ニューロクライン社が、統合失調症の成人を対象としたNBI-1117568の第Ⅱ相臨床試験で良好な結果が得られたと公表したことを開示しました。NBI-1117568-SCZ2028用量設定試験は、20 mg 1日1回投与群で主要評価項目を達成しました。6週時点における統合失調症の陽性・陰性症状評価尺度(PANSS:Positive and Negative Syndrome Scale)合計スコアは、プラセボ投与群と比較し平均7.5ポイントの改善(ベースラインから18.2ポイントの改善)となり、臨床的に意味があり統計学的にも有意な改善(p=0.011、効果量0.61)が認められました。また、20 mg 1日1回投与群では、臨床全般印象度-重症度(CGI-S)スケール、Marder因子スコア(陽性症状)、Marder因子スコア(陰性症状)などの追加評価項目においても統計学的に有意な改善が認められました。

また、全ての投与量群においてNBI-1117568の安全性と忍容性は概ね良好でした。有害事象による投与中止率はNBI-1117568投与群とプラセボ投与群で同程度でした。最も高頻度で報告された有害事象は傾眠、めまい、頭痛でした。吐き気や便秘などの消化器系の有害事象は発生頻度が低く、プラセボ投与群と同程度でした。心血管関連の有害事象も発生頻度は低く、いずれの用量においても臨床的な関連性は認められませんでした。プラセボ投与群と比較して、NBI-1117568投与群において体重増加との関連性は見られませんでした。錐体外路症状の有害事象はほとんど報告されませんでした。

2024年9月2日、当社グループは、統合失調症の成人を対象としたNBI-1117568の第Ⅱ相臨床試験が良好な結果を達成し、事前に定められたマイルストン受領要件の全てが満たされたと確認されたことを受け、ニューロクライン社より35百万米ドルを受領することになったと発表しました。本マイルストンは、2024年12月期第3四半期に一括で収益計上しています。

2024年9月11日、当社グループは、提携先であるCentessa社が、急性睡眠不足の健常人を対象としたORX750の第Ⅰ相臨床試験に関して、良好な中間結果を公表したことを開示しました。ORX750の2用量(1.0 mgと2.5 mg)について、覚醒維持検査(MWT)においてプラセボと比較して臨床的に意味があり統計的に有意な平均睡眠潜時の改善を示しました。2.5 mg投与群では平均睡眠潜時は32分となり、標準的な覚醒状態に回復することを示しました。また、ORX750の安全性及び忍容性は良好であり、他のOX2R作動薬で頻繁に報告される標的由来の有害事象は観察されませんでした。また、データカットオフ時点において、試験中に投与された3つの用量(1.0 mg、2.0 mg、2.5 mg)における肝毒性及び視覚障害は認められていません。

2024年11月13日、当社グループは、Centessa社が、NT1、NT2、及び特発性過眠症の患者を対象としたORX750の第Ⅱ相臨床試験を開始したことを発表しました。

自社開発プログラム
2024年3月21日、当社グループは、炎症性腸疾患「以下(IBD)」の治療薬候補であるEP4受容体作動薬(NXE0033744)の第Ⅰ相臨床試験で、最初の被験者への投与を行ったことを発表しました。IBDは世界中で数百万人を超える患者さまがおり、いまだ大きなアンメットニーズが存在する疾患です。

NXE0033744は、選択性が高く、消化管で局所作用するプロスタグランジンEP4受容体作動薬です。有害事象を回避するために全身への影響を最小限に抑えながら、損傷した粘膜上皮の治癒を促進し、腸管の炎症亢進を抑制することで治療効果を発揮するように特別に設計されています。このアプローチは、完全寛解を促進し、長期的な臨床結果も良好となることが広く認められています。NXE0033744は、症状を十分にコントロールできていないIBDの患者さまの大きなアンメットニーズを満たすことを目標としています。なお、現在のIBD治療薬の寛解率は通常25%未満であり、安全性プロファイルを理由に慎重なモニタリングが必要とされています。

本第Ⅰ相臨床試験は、NXE0033744の安全性や薬物動態に加え、薬力学的バイオマーカーへの影響を評価する、無作為化二重盲検単回及び反復投与量漸増試験です。健常成人に加えクローン病患者も対象とし、バイオマーカー評価による作用機序の検証も行います。本試験は英国で実施され、最初のデータリードアウトは2025年になる予定です。

2024年3月21日、当社グループは、IBDに対する新規治療薬候補として開発中の、ファーストインクラスの治療薬となる可能性のある選択的経口GPR35受容体作動薬NXE0027477(GSK4381406)について、GlaxoSmithKline plc.(以下「GSK社」)からの全権利再取得を完了したことを発表しました。GPR35受容体はIBDと遺伝学的な関連性が検証済みのオーファンGPCRの一つです。

NXE0027477は「NxWave™」プラットフォームを用いて設計され、2020年にGSK社にライセンスされました。以来、当社グループとGSK社による共同開発プログラムを通じて得られた基礎研究や前臨床試験及び安全性試験の結果により、潰瘍性大腸炎や過敏性腸症候群(IBS)などの消化器疾患において、GPR35受容体作動薬がバリア機能を改善し内臓痛の改善に効果がある可能性が示唆されました。また、英国医薬品・医療製品規制庁(MHRA)は、2023年半ばにNXE0027477の第Ⅰ相臨床試験実施を承認しました。

GSK社によるプログラムの優先順位の変更を受け、当社グループは、一時金を支払うことなく、NXE0027477の所有権、当社グループからGSK社に許諾した関連する全ての知的財産、及び提携から生み出された全ての前臨床データの権利を再取得しました。当社グループは、本品目の今後の開発に向けて、自社開発や外部提携を含め最善の戦略を決定する予定です。

(2) 最先端のサイエンスとテクノロジーを活用

合理性の高い構造ベース創薬アプローチでGPCR構造を解明することができる当社グループの能力とリーダーシップは、業界全体で認知されています。それにより、30品目を超える新薬候補とプログラムを創出しており、グローバルバイオ医薬品企業との提携あるいは社内で開発が進められています。

この強力かつ世界をリードするプラットフォームにより、当社グループの幅広いパイプラインに、新規ターゲットや候補化合物を前例のないレベルで追加することが可能になります。当社グループは、産学界のグローバルテクノロジーリーダーとの協業に加え、AI(人工知能)や機械学習の幅広い応用などの絶え間ない社内イノベーションを通じて、プラットフォームの強化に注力しています。現在、PrecisionLife Limited(以下「PrecisionLife社」)、Antiverse Ltd(以下「Antiverse社」)などと技術提携を行っています。

2024年5月30日、当社グループと、AIを活用したプレシジョンメディシン(精密医療)を目指すPrecisionLife社は、新規創薬ターゲットの同定を目的とした戦略的研究開発提携の対象を自己免疫疾患へ拡大したことを発表しました。これは、当社グループとPrecisionLife社が2022年に締結した共同研究開発契約における最新の進捗です。本提携では、自己免疫疾患において新規創薬ターゲットを同定したのち、PrecisionLife社が持つバイオマーカーにより患者さまを層別化し、各サブグループに適した治療薬の開発を行います。PrecisionLife社は、疾患リスクや予防効果に関連する生物学的特徴の組み合わせを発見しています。この組み合わせは、治療薬に効果がある患者さまを特定するためのバイオマーカーや、疾患の誘発因子に関する生物学的知見を提供し、当社グループが既存及び新規の創薬ターゲットがどの患者群に効果的かをより正確に特定する手助けとなる可能性があります。

2024年11月5日、当社グループは、創薬が困難な標的に対する抗体設計を手掛けるバイオ医薬品企業である Antiverse社と、GPCRに対する抗体設計を目的とした複数のターゲットを対象にした新規提携及びライセンス契約を締結したことを発表しました。本提携により、機械学習を用いて作成したAntiverse社独自の「エピトープ特化型ライブラリー」を含む、生成AI を活用した抗体設計の専門知識と、GPCR ターゲットの選定、バリデーション、構造決定のための強力なツールである当社の「NxWave™」プラットフォームを活用します。本提携では、アンメットニーズの高い複数の疾患に対する画期的な治療法の実現を目指しています。最初のプロジェクトでは、創薬が困難なGPCRターゲットに対してアゴニストの機能を持つ抗体設計に取り組みます。複数年にわたる本契約に基づき、Antiverse社は契約一時金及び研究資金を受領し、さらにマイルストンを受領する権利を有します。当社は、抗体医薬候補品の開発及び商業化に関するグローバルな独占的権利を保有します。